PNAS：耶鲁科学家发现阻断HPV接种新疗法！或可弥补宫颈癌疫苗不足

人状瘤大肠杆菌（HPV）是包括宫颈癌、癌、口咽癌在内的几种前列腺癌的主要病因，每年全世界有近30万妇女临死前于宫颈癌。尽管疫苗为预防HPV接种提供了可靠的三道战线，但它们能够预防所有HPVHIV-的接种，不具一定局限性，且目前也没专门抑止HPV接种或扩散的药物。因此，深入研究其他部门仍在继续四处寻找御敌该大肠杆菌的其他必需。

在3月17日发表于PNAS上的一项最初深入研究之中，耶鲁大学前列腺癌之中心的深入研究其他部门得出结论一种可以阻止HPV接种的最初方式，他们制备了一种可以阻止大肠杆菌接种细胞核路中的抑止剂。深入研究其他部门表示，这种方式则会最终不只能有助于化疗HPV，也有助于化疗其他大肠杆菌接种 [1]。

截图可能：PNAS [1]

原先的深入研究表明，大肠杆菌复制需要大肠杆菌亚基质和细胞核亚基质之间的关键粒子。这些亚基质激活了接种的许多方面，包括大肠杆菌基因组到复制启动子的交通运输。

HPV是一种无外膜DNA大肠杆菌，包含360个L1主要核酸亚基分子和72个L2核酸亚基分子。在HPV接种之中，逆向中空泡船运复合体retromer与大肠杆菌核酸亚基L2建构，并将带入的大肠杆菌粒子分类到顺行交通运输路中，交通运输到细胞核核，在那里大肠杆菌可以实现自我复制。

领导该深入研究的Daniel DiMaio博士团队原先已挖掘出细胞核孔洞抑止剂的核心作用片段出奇的短。这些抑止剂孔洞细胞核膜只能需6个的核酸，而与retromer亚基建构只能需3个的核酸。

“我们注意到可以制备一种短抑止剂，使其确实孔洞细胞核膜，建构retromer并阻止接种。我们尽快试图一下，”DiMaio却说，“幸运地的是，试图的第一种抑止剂就起作用了。”

值得注意，深入研究其他部门制备了一种含29个残基的抑止剂，命名为P16/16 。该抑止剂包含HPV16核酸亚基L2的retromer建构启动子（retromer-bindingsite，RBS）和细胞核孔洞抑止剂（cell-penetratingpeptide，CPP）（下图A）。他们将P16/16加入到未受接种的HeLa细胞核（人宫颈癌细胞核）培养基之中，挖掘出这些抑止剂带入了细胞核质并与retromer建构（下图B）。接着用HPV16假大肠杆菌接种HeLa细胞核时，大肠杆菌就不能日后与retromer建构并离开内基底，因为retromer被抑止剂建构，接种就被阻碍了。

A：（顶部）带有野生型CPP片段（白色）和RBS（粉白色）的L2抑止剂核酸。CPP或RBS突变抑止剂之中的替换以蓝色标示出。B：将未接种的HeLa细胞核与P16/16圈养3小时后着色。白色标记Retromer位置，粉白色标记P16/16位置。重叠的信号在合并图却说之中为黄色，细胞核核呈圆形蓝色。（截图可能：PNAS [1]）

试验结果还标示出，P16/16能招致接种的剂量诱发减低（下图）。此外，该抑止剂也能直接抑止HPV18和HPV5 假大肠杆菌的接种。这两种大肠杆菌是已知依赖于retromer的其他HPV类型，与HPV16一样，HPV18是一种高危的致癌型HPV，接种生殖器粘膜，而HPV5是一种与皮肤疣和前列腺癌相关的分化型HPV。

截图可能：PNAS [1]

接下来的试验挖掘出，这种大肠杆菌接种生物活性即使在P16/16被去除后依然存在 。“事实上我们不告诉他抑止剂的活性有----，但这种阻碍作用则会是不可逆转的。大肠杆菌无论如何也从细胞核之中消失了。细胞核有某种方式可以感觉到接种没正常进行，因此它可以清除大肠杆菌。”DiMaio推论道。

也就是却说，如果带入的大肠杆菌不与retromer建构，细胞核就不具清除赶出大肠杆菌的组态，意味着在这一步断断续续的抑止会不可逆的阻碍大肠杆菌接种。

在与明尼苏达大学的朋友进行的后续血液试验之中，深入研究其他部门挖掘出P16/16也能抑止果蝇的HPV接种。这表明P16/16在雌性果蝇生殖道之中没失活，并且能够带入该该组织之中支持HPV接种的基底角朊细胞核。

最后值得一提的是，无论是细胞核试验还是果蝇试验，P16/16之外未标示出微小的毒性。

总结来却说，这项深入研究证实了retromer激活的顺行HPV赶出细胞核的组态，并测试了细胞核内大肠杆菌船运作为抗大肠杆菌靶点的可行性。

由于retromer还与其他大肠杆菌（丙型肝炎大肠杆菌、流感大肠杆菌、腺相关大肠杆菌、艾滋病大肠杆菌等）接种有关，该深入研究之中制备的抑止剂P16/16和其他靶向retromer的分子也则会影响这些大肠杆菌的接种。

尽管在化疗上使用抑止剂存在挑战，但确定一种易受不良影响且前提的细胞核内亚基质之间粒子，则会会激励开发越来越多阻碍这种粒子的药物。基于此意图的方式则会会适用于多种大肠杆菌。

相关博士论文：

[1].Pengwei Zhang et al. Cell-penetrating peptide inhibits retromer-mediated human papillomirus trafficking during virus entry, Proceedings of the National Academy of Sciences (2020). DOI: 10.1073/pnas.1917748117